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        泌語新言68期丨【收藏貼】前列腺癌基因圖譜及檢測作用!

        02 . 16 , 2023

        前言


        前列腺癌具有高度異質性,個性化治療的快速發展對基因組圖譜的需求愈加強烈。本文總結了局限性和晚期前列腺癌的分子突變,尤其強調了局限性前列腺癌的基因表達分析和晚期疾病的MSI分析。記得點擊收藏!


        Part.1

        局限性和轉移性前列腺癌的分子圖譜


        局限性PCa基因圖譜:具體地說,TMPRSS2- ERG融合是整體上最常見的分子改變,在40%-50%的pca中發現,繼ETS融合后,局限性PCa中最常見的基因組改變發生在PTEN(17%),最常見的是純合子缺失;SPOP(11%);TP53(8%)和FOXA1(4%)?;?33個原發性PCa的全外顯子組測序數據,癌癥基因組圖譜(TCGA)研究組提出將PCa分為以下7種分子亞型:ERG(46%)、ETV1(8%)、ETV4(4%)、FLI1(1%)融合和SPOP(11%)、FOXA1(3%)和IDH1(1%)突變。SPOP突變是局限性前列腺癌中最常見的突變,與ETS融合相互排斥。這種分子分類可以聚類所分析腫瘤的74%。其余的“無聚集”PCa腫瘤組(26%)富集于TP53、KDM6A和KMT2D的突變;6和16號染色體缺失;以及MYC和CCND1擴增。

        轉移性去勢抵抗性前列腺癌基因圖譜:CPCT-02隊列的全基因組測序(WGS),包括197個轉移性去勢耐藥PCas(mCRPC),結果顯示,68%的病例可歸為TCGA分類法提出的7個亞型,而且可治療亞型HRD、MSI-H和CDK12-/-(串聯重復基因型)與TCGA分子亞組無關。

        圖片

        圖1. 局限性和轉移性前列腺癌的分子圖譜

        注:ARSI,雄激素受體信號抑制劑;dMMR/MSI-H,錯配修復缺陷,微衛星高度不穩定;FA, 范可尼貧血相關通路; OS, 總生存率。a可靶向作用的突變;bRb1、AR和Tp53的突變與對ARSI的較短反應有關,Rb1與較短的OS有關。


        Part.2

         基因組檢測在局限性和晚期前列腺癌中的作用


        01

        基于基因表達分析進行局限性前列腺癌風險分層

        對于局限性前列腺癌,建議對極低風險患者和大多數低風險前列腺癌患者進行主動監測。

        五種基因表達檢測方法:Decipher、Decipher PORTOS、Oncotype Dx Genomic Prostate Score (GPS)、Prolaris、ProMark。

        NCCN指南建議使用Decipher 或者 Prolaris支持對中高危局部前列腺癌和至少10年的患者進行風險評估,對于低至有利的中度風險患者,允許使用3種檢測(Decipher、 Prolaris、Oncotype DX Prostate)中的任何一種。


        02

        基因組不穩定性分析評估同源重組缺陷

        對于卵巢癌,Myriad Genetics MyChoice CDx是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的唯一一種用于評估HRD的檢測方法。該方法計算了基因組不穩定性評分(GIS),考慮到全基因組雜合性缺失(LOH)、端粒等位基因失衡和大規模狀態轉換,評分≥42被歸類為高HRD評分。此外,該方法檢測BRCA1和BRCA2的變異和大的重排。

        除此之外,其他檢測HRD的方法學包括:Illumina TruSight Oncology 500 HRD結合靶向NGS(TruSight Oncology 500)和Myriad HRD檢測,分析了 523個基因的單核苷酸變異、缺失、插入和拷貝數變異,以及55個基因的融合,也提供了MSI狀態和TMB的信息。FoundationOneCDx分析提供了關于基因組LOH(gLOH)評分的信息,gLOH為16或更高被認為是“LOH高”。同源重組缺陷的分類器(CHORD) 是一種基于全基因組隨機森林的方法,用于檢測腫瘤染色體不穩定性。另一種有監督的學習算法-HRDetect, 是一種套索邏輯回歸模型,用于識別乳腺癌腫瘤中的BRCA1和BRCA2突變特征。


        03

        微衛星不穩定性測試

        據報道,4%-5%的mCRPC存在MMR基因突變。MSI狀態可以通過經典地IHC評估:MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白,另一種策略是通過使用聚合酶鏈反應(PCR)對特定的微衛星(或串聯重復序列)位點進行測序來評估MSI狀態。在過去的幾年里,NGS方法已經使多個微衛星位點的并行評估成為可能。各類評估方法見表1。

        1676516449920762.

        表1. 基于組織檢測的HRD和MSI匯總

        注: CNV, 拷貝數變異;LMR, 長單核苷酸重復序列;LST, 大片段遷移;MSI-L, 低MSI;MSS, 微衛星穩定;SMR, 單核苷酸重復序列;SNV, 單核苷酸變異;TAI, 端粒等位基因失衡;TMB, 腫瘤突變負荷。

        04

        胚系同源重組缺陷試驗

        NCCN指南建議對有任何年齡確診、從高危局部階段開始的患者以及有家族前列腺癌病史的患者進行胚系檢測。建議胚系Panel包括Lynch綜合征相關基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2,以及HRD基因BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和CHEK2。其他基因,如HOXB13,也應該被考慮。

        圖片


        總結


        腫瘤分子分析在局限性PCa和mPCa的個性化臨床管理和精確腫瘤治療中的作用日益彰顯?;蚪M風險分層可以為局限性前列腺癌的主動監測或強化治療提供有力證據。對于mPCa,通過NGS評估HRD和MSI狀態,對于預測靶向治療的益處至關重要,如PARP抑制劑和免疫治療。


        臨床關注熱點


        1.腫瘤分子檢測在轉移性前列腺癌中至關重要,以識別具有靶向突變的患者,如HRD和dMMR/MSI-H腫瘤。

        2.基因組分層可以幫助識別生化復發情況下放療+ADT獲益患者。

        3.轉移性或淋巴結陽性前列腺癌患者及部分高危局限性前列腺癌患者建議行胚系基因檢測。

        參考文獻:

        Dilara Akhoundova, MD, Felix Y. Feng, MD, Colin C. Pritchard, MD, et al. Molecular Genetics of Prostate Cancer and Role of Genomic Testing. Surgical Pathology 15 (2022) 617–628.


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