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        泌語新言71期丨甲狀腺乳頭狀癌TERT啟動子和BRAF V600E突變:單一機構的研究結果

        02 . 16 , 2023

        前言


        甲狀腺癌的發病率在世界范圍內顯著上升,甲狀腺乳頭狀癌(PTC)占所有甲狀腺癌病例的95%以上。之中10-20%的PTC病例具有侵襲性特征,影響復發率和具有較高的死亡率。因此,對侵襲性PTC患者進行適當的危險分層和治療是至關重要的。

        BRAF V600E突變是PTC最突出的分子標志,與侵襲性臨床病理特征和不良預后有關。

        端粒酶逆轉錄酶(TERT)基因最近已成為PTC另一個有前途的預后生物標志物。以往研究表明,TERT啟動子突變在臨床病理特征較差的侵襲性甲狀腺癌中5.7%-17.0%。


        方法


        在韓國一個單一的三級中心對PTC病例中TERT啟動子和BRAF突變的患病率評估,繼而對存在BRAF、TERT突變的7797例納入最終研究的患者的臨床特征和人口學數據進行了分析(圖1);評估PTC患者TERT啟動子與BRAF V600E突變的關系、臨床病理特征以及治療結果。

        納入標準:乳頭狀甲狀腺癌(PTC);

        排除標準:患者未同意進行突變分析;缺少臨床、放射學和/或病理數據;既往甲狀腺手術;任何癌癥病史。

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        圖1. 研究對象篩選流程

        PTC, 甲狀腺乳頭狀癌;MTC, 甲狀腺髓樣癌;FTC, 甲狀腺濾泡癌;ATC,甲狀腺間變性癌;Wild, 野生型TERT;C228T, C228T突變;C250T, C250T突變


        結果


        PTC中TERT啟動子和BRAF V600E

        突變的流行率

        1、7797例PTC患者中TERT啟動子突變87例(1.1%),其中C228T突變76例(1.0%),C250T突變11例(0.1%)(圖1)。BRAF V600E突變6546例(84.0%);BRAF和TERT啟動子共突變70例(0.9%),1234例(15.8%)無突變(表1)。

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        表1.TERT啟動子和BRAFV600E突變率


        2、對732例雙側PTCs患者的主要腫瘤病灶和次要腫瘤病灶(對側腫瘤病灶)進行突變分析。549例(75.0%)同時存在BRAF V600E突變,101例(13.1%)僅存在于主要腫瘤病灶中,40例(5.5%)僅存在于對側腫瘤病灶中。13例(1.8%)患者的主要腫瘤病灶有TERT啟動子突變,其中2例(0.3%)對側腫瘤病灶有TERT突變陽性(圖2)。

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        2. 術前診斷雙側PTCsBRAF V600ETERT啟動子突變.主要腫瘤和對側腫瘤的基因突變狀態。

        TERT啟動子突變PTCs的臨床病理特征

        突變與年齡≥55歲、男性、腫瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲狀腺外延伸、PTC變異體、結周浸潤、T3-4/N1/M1分期、III-IV分級有關(表2)。術后接受RAI輔助治療的患者較多。TERT啟動子突變與BRAF V600E突變之間無明顯相關性。由于5592例(71.7%)患者有PMCs(Papillary microcarcinoma,乳頭狀微癌),對2205例腫瘤直徑>1 cm的患者進行了進一步分析得出了上述類似的結果。 

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        表2. PTC患者TERT啟動子突變與臨床病理特征


        從BRAF V600E或TERT啟動子突變狀態

        看PTCs的臨床病理特征

        在所有PTCs的分析中,單一BRAF V600E突變在男性(p < 0.001)、腫瘤大小≤1 cm、典型PTCs、無結周浸潤以及N1和M0期更為常見。單純TERT啟動子突變與年齡≥55歲、腫瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲狀腺外延伸、PTC變異、T3-4/M1分期、III-IV分級和更多的RAI輔助治療密切相關。單一TERT啟動子突變與年齡≥55歲(p = 0.001)、腫瘤大小>1厘米(p < 0.001)、多灶性PTC(p<0.001)、甲狀腺外延伸(p < 0.001)、PTC變異體(p = 0.001)、T3-4(p<0.001)/M1分期(p < 0.001)、III/IV分級(p < 0.001)和更多的輔助RAI治療(p < 0.001)顯著相關。相比之下,兩種突變的共存與所有侵襲性臨床病理學特征密切相關,其次是更多的輔助RAI治療。

        相較于腫瘤直徑>1 cm的PTC患者,結果基本相似,但與一些臨床病理特征有不同的相關性。BRAF V600E單獨突變與甲狀腺外延伸顯著相關(p < 0.001),但與結周浸潤相關性不顯著(p = 0.174)。單獨的TERT啟動子突變與PTC變異失去了顯著的相關性(p = 0.089)。除腫瘤大?。╬ = 0.666)、多灶性(p = 0.129)、N1(p = 0.136)和M1分期(p = 0.124)外,這兩種突變的共存保持了其與侵襲性特征的相關性(表3)

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        表3. PTC患者BRAF和TERT啟動子突變與臨床病理特征


         PTC中BRAF V600E和TERT啟動子突變并存的

        臨床意義

        進一步研究了共存的BRAF V600E和TERT啟動子突變的影響,將它們與“無突變”和“單獨BRAF V600E突變”組進行比較(表4)。具有兩種突變的PTC在所有特征中顯示出最差的臨床病理學發現,除了結周浸潤(p = 0.056)和M分期(p = 0.358)。在腫瘤直徑為1cm的PTC中觀察到類似的發現,除了與腫瘤多灶性失去顯著相關性(p = 0.080)

        與“單獨BRAF V600E突變”組相比,BRAF V600E和TERT啟動子突變的遺傳二重奏表現出明顯的侵襲性特征(表4)。

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        表4. 比較BRAF和TERT啟動子突變對PTC臨床病理特征的影響


        RAI輔助治療后腫瘤預后的評估

        在患者總數中,1486例進行了輔助RAI治療(19.1%)。在7710例無TERT啟動子突變的患者中,1432例(18.6%)被標記為輔助RAI治療,而大多數TERT啟動子突變的患者(54/87,62.1%)被進行該治療。分析顯示,TERT啟動子突變與RAI前刺激的甲狀腺球蛋白(Tg)水平較高(p = 0.020)有關,并且在治療后全身掃描(WBS)中頸部淋巴結(LNs)或宮頸外區域的攝取量增加(p = 0.001),具體請參見表5。

        圖片

        表5. PTC患者TERT啟動子突變與放射性碘輔助治療


        結論


        BRAF V600E突變在亞洲國家發生率高,但TERT啟動子突變率較低。雙側PTCs多焦點基因突變首次被證實。TERT啟動子突變與PTCs侵襲性的臨床病理特征有關。TERT啟動子和BRAF V600E兩個基因的協同作用是顯著的,在PTC的臨床病理特征惡化中起著重要作用。


        參考文獻:

        Min Jhi Kim, Jin Kyong Kim, Gi Jeong Kim, et al. TERT Promoter and BRAF V600E Mutations in Papillary Thyroid Cancer: A Single-Institution Experience in Korea. Cancers 2022, 14,4928. https://doi.org/10.3390/cancers14194928


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